Novo gatilho descoberto para a doença de Parkinson pode levar a melhores opções de tratamento

New trigger discovered for Parkinson's disease may lead to better treatment options.

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Uma nova descoberta poderia levar a novas alternativas de tratamento para a doença de Parkinson? ALFRED PASIEKA/SCIENCE PHOTO LIBRARY/Getty Images
  • A doença de Parkinson é o segundo distúrbio neurodegenerativo mais comum no mundo, afetando mais de 10 milhões de pessoas.
  • Os sintomas incluem tremor, problemas de movimento, equilíbrio e coordenação.
  • Os especialistas acreditam que é causada pela morte de células nervosas contendo dopamina na região do cérebro envolvida no controle motor.
  • Agora, um estudo recente sugere que as sinapses – as conexões entre essas células nervosas – podem começar a se tornar disfuncionais antes que as células nervosas sejam afetadas.
  • Os autores sugerem que novas estratégias de tratamento poderiam direcionar as sinapses antes que os neurônios sejam afetados.

A doença de Parkinson é um distúrbio neurodegenerativo relativamente comum, ficando atrás apenas da doença de Alzheimer em frequência.

No mundo todo, afeta mais de 10 milhões de pessoas e cerca de 1 milhão de pessoas têm a condição apenas nos Estados Unidos. Embora não seja fatal, é uma condição progressiva e crônica.

A doença de Parkinson é mais comum em homens do que em mulheres, e o risco de desenvolver a condição aumenta com a idade.

Cerca de 10-15% das pessoas com doença de Parkinson têm predisposição genética para isso. Em outras pessoas, a causa é desconhecida, mas fatores ambientais, como produtos químicos, toxinas e traumatismo craniano, podem aumentar o risco.

Os sintomas, que incluem diminuição dos movimentos, tremor em repouso ou rigidez, distúrbios do sono e transtornos de humor, são em grande parte devido a baixos níveis do neurotransmissor dopamina.

Há muito tempo se acredita que esses baixos níveis de dopamina resultem da morte de neurônios (células nervosas) contendo dopamina na substância negra, uma região do cérebro envolvida no controle motor.

Agora, os pesquisadores descobriram que a interação de dois genes pode prejudicar a função das sinapses entre esses neurônios dopaminérgicos antes que as próprias células nervosas sejam afetadas.

Eles sugerem que, ao direcionar as sinapses, os tratamentos podem ser capazes de prevenir danos aos neurônios, retardando assim a progressão da doença.

O estudo foi publicado na revista Neuron.

Fatores genéticos em duas irmãs revelam gatilho da doença de Parkinson

A pesquisa foi motivada por evidências de duas irmãs que desenvolveram a doença de Parkinson de início precoce. Ambas herdaram uma suscetibilidade genética de seus pais, sendo que uma desenvolveu a doença de Parkinson aos 16 anos e a outra aos 49 anos.

Os pesquisadores descobriram que ambas as irmãs tinham uma mutação de perda de função em um gene que normalmente tem um papel neuroprotetor – o gene PTEN-induced kinase 1 (PINK1).

Além disso, a irmã diagnosticada aos 16 anos herdou uma mutação que levou a uma perda parcial de outro gene – parkin – que, quando totalmente ausente, leva à doença de Parkinson.

PINK1 e parkin juntos estão envolvidos na remoção ou reciclagem de mitocôndrias desgastadas – os produtores de energia celular – na sinapse.

Pessoas com mutações em ambas as cópias de qualquer um dos genes não conseguem reciclar e remover mitocôndrias defeituosas, e desenvolvem a doença de Parkinson.

Como esse gatilho leva a defeitos na dopamina

A perda parcial de parkin geralmente não leva à doença de Parkinson, então os pesquisadores investigaram mais a fundo. Eles descobriram que o parkin, mas não o PINK1, também está envolvido em outra via no terminal sináptico – controlando a liberação de dopamina.

A dopamina – um neurotransmissor que desempenha um papel vital na recompensa e regulação do movimento no cérebro – é liberada por meio de vesículas que se formam na extremidade das células nervosas na sinapse.

O parkin mutante leva a uma reciclagem defeituosa de vesículas, resultando em menor liberação de dopamina e acúmulo de dopamina oxidada tóxica nos neurônios. Acredita-se que a dopamina oxidada desempenhe um papel importante nos processos neurodegenerativos da doença de Parkinson.

Na irmã com ambas as mutações, os pesquisadores encontraram níveis muito mais altos de dopamina oxidada, sugerindo que sua perda parcial de parkin contribuiu para esse aumento.

Os pesquisadores sugerem que a falta de parkin atua além dos déficits no controle de qualidade mitocondrial mediado por PINK1/parkin, ajudando a impulsionar a disfunção sináptica na doença de Parkinson.

O Dr. Michael S. Okun, consultor médico nacional da Parkinson’s Foundation e diretor do Instituto Norman Fixel para Doenças Neurológicas da Universidade da Flórida, não envolvido nesta pesquisa, explicou ao Medical News Today:

“Este estudo revelou que neurônios de pessoas com Parkinson que também tinham uma mutação no gene parkin manifestaram dificuldades na reciclagem de vesículas sinápticas. As vesículas sinápticas são importantes, pois armazenam os produtos químicos no cérebro que são crucialmente necessários para a transmissão nervosa. As pessoas deste estudo acumularam dopamina oxidada tóxica como resultado dessa anormalidade.”

“Os autores realizaram um experimento muito interessante em que combinaram mutações no parkin e no gene PINK1, e conseguiram mostrar um início mais precoce da doença e um papel independente que o gene PINK1 teve na contribuição para a doença de Parkinson”, acrescentou o Dr. Okun.

A disfunção sináptica pode ocorrer primeiro

No artigo, os autores afirmam que “a disfunção sináptica pode representar um evento patogênico inicial” na doença de Parkinson.

Isso significa que as sinapses são afetadas antes da morte dos neurônios dopaminérgicos, que os especialistas acreditavam há muito tempo serem a causa dos sintomas da doença de Parkinson.

O autor correspondente, Prof. Dimitri Krainc, Professor Aaron Montgomery Ward e presidente do Departamento de Neurologia da Escola de Medicina da Northwestern University Feinberg, disse ao MNT que “[as] implicações clínicas são que precisamos intervir precocemente antes da degeneração dos neurônios, direcionando a disfunção sináptica”.

Potencial terapêutico dessas descobertas

No momento, os tratamentos para a doença de Parkinson dependem dos sintomas que estão sendo experimentados, mas muitos visam aumentar os níveis de dopamina.

O levodopa, que é convertido em dopamina no corpo, é o medicamento mais prescrito, mas pode ter efeitos colaterais desagradáveis. Uma alternativa são os inibidores da monoaminoxidase-b (MAO-B) que impedem a quebra da dopamina pela enzima MAO-B, preservando assim os níveis de dopamina no cérebro.

Essa nova descoberta sugere que terapias que visam a via do parkin podem ser uma forma de tratar a doença de Parkinson antes que os neurônios dopaminérgicos comecem a morrer, como o Prof. Krainc disse ao MNT.

“Estamos explorando opções terapêuticas para direcionar essa via nas formas genéticas e esporádicas da doença de Parkinson”, ele nos disse.

O Dr. Okun observou que “[o] que é muito interessante neste estudo é que foi descoberta uma via que ativa seletivamente o parkin no local da sinapse humana contendo dopamina”.

“Ficamos nos perguntando se este estudo descobriu uma pista na patogênese da doença de Parkinson”, ele disse.