Vale a pena investir nestes novos e caros medicamentos para o Alzheimer?

Investir nos medicamentos caros para o Alzheimer vale a pena?

Novos medicamentos inovadores que eliminam placas de beta-amiloide do cérebro estão revolucionando a pesquisa sobre a doença de Alzheimer.

O fato de que a deterioração mental dos pacientes diminui quando eles estão tomando medicamentos anti-beta-amiloide é uma prova sólida de que as proteínas beta-amiloide anormais são uma das causas do Alzheimer, essencialmente encerrando décadas de debates sobre a chamada “hipótese beta-amiloide”.

“Estamos confirmando que a beta-amiloide é realmente um componente do processo da doença, e quando você a trata, observa benefícios clínicos significativos em indivíduos que se mantiveram em alguns desses estudos”, disse Rebecca Edelmayer, diretora sênior de envolvimento científico da Associação de Alzheimer.

No entanto, especialistas em Alzheimer alertam que os pacientes e suas famílias devem estar atentos à publicidade em torno de medicamentos como Leqembi (lecanemabe), Aduhelm (aducanumabe) e donanemabe (atualmente em ensaios clínicos).

Eles observam que muitos pacientes não serão elegíveis para tomar os medicamentos anti-beta-amiloide.

Os medicamentos agora são direcionados a pessoas nas fases iniciais do Alzheimer ou demência, e têm efeitos colaterais que impediriam seu uso em pessoas que tomam anticoagulantes ou que possuem certos fatores de risco genéticos.

Além disso, a capacidade limitada dos medicamentos de retardar a progressão do Alzheimer pode não valer a pena, considerando as transfusões contínuas, ressonâncias magnéticas, tomografias por emissão de pósitrons (PET) e outros exames pelos quais os pacientes terão que passar durante o tratamento, dizem os especialistas.

“Este não é um medicamento sem efeitos colaterais, barato ou fácil de prescrever”, disse o Dr. Eric Widera, professor de geriatria da Universidade da Califórnia, São Francisco, sobre o donanemabe, o último medicamento a causar impacto. “Este é um medicamento muito complexo que requer uma quantidade tremenda de monitoramento, e nossos sistemas ainda não estão preparados para isso, exceto nesses centros especializados em memória e envelhecimento”.

Na verdade, as preocupações de que os medicamentos caros irão à falência o Medicare provavelmente estão equivocadas, já que tão poucos pacientes com Alzheimer serão elegíveis para o tratamento anti-beta-amiloide, disse o Dr. Ronald Petersen, diretor do Centro de Pesquisa da Doença de Alzheimer da Mayo Clinic.

Muito tem sido dito sobre o custo anual de US$ 26.500 para Leqembi e US$ 28.200 para Aduhelm.

Dependendo de como os critérios clínicos são aplicados, “entre 8% e 18% da população pode estar disponível para esses medicamentos”, disse Petersen.

“É bem menos do que aqueles que dizem: ‘há 6,7 milhões de pessoas com doença de Alzheimer neste país, isso vai à falência'”, disse ele. “Bem, apenas um pequeno subconjunto dessas pessoas será elegível para isso. Embora possa ser caro, não acho que será tão dramático”.

Medicamentos que estão nas últimas manchetes

Julho trouxe alguns desenvolvimentos importantes no tratamento anti-beta-amiloide.

No início deste mês, Leqembi se tornou o primeiro medicamento para Alzheimer a receber aprovação completa da Food and Drug Administration dos EUA, tornando-o elegível para cobertura pelo Medicare.

E donanemabe superou tanto Leqembi quanto Aduhelm nos resultados do ensaio clínico de fase 3 apresentados em Amsterdã na Conferência Internacional da Associação de Alzheimer desta semana.

Todos os três medicamentos são anticorpos monoclonais que se ligam à beta-amiloide e ajudam a remover a proteína problemática do cérebro.

“Vimos que os participantes do estudo em estágio inicial da doença tiveram um benefício maior, com 60% de desaceleração do declínio em comparação com o placebo”, disse Edelmayer sobre o ensaio com donanemabe. “Acredito que quase metade, 47%, dos participantes do estudo nos estágios iniciais da doença que receberam donanemabe não tiveram progressão clínica em um ano”.

Essas são pessoas que não progrediram para o próximo estágio da doença, e, segundo ela, isso é significativo. “Isso realmente significa mais tempo para eles em uma fase inicial do processo da doença”, acrescentou Edelmayer.

Os resultados do estudo com donanemabe também foram publicados em 17 de julho no prestigioso Journal of the American Medical Association, mas uma série de editoriais acompanhantes levantou preocupações persistentes sobre o custo, acesso e riscos de segurança associados aos medicamentos anti-amiloide.

“O donanemabe foi muito eficaz na eliminação de seu alvo, amiloide cerebral, mas o efeito clínico foi comparativamente fraco”, escreveram Jennifer Manly e Kacie Deters, do Instituto Taub para Pesquisa sobre Doença de Alzheimer e Envelhecimento Cerebral da Universidade Columbia e da Universidade da Califórnia, Los Angeles, respectivamente.

PERGUNTA

Embora as placas de amiloide tenham sido eliminadas em 80% do grupo de tratamento com donanemabe, a progressão da doença foi retardada em cerca de quatro meses durante o estudo de 18 meses, observaram Manly e Deters.

“Parece que, no estudo de 18 meses, ele retardou a deterioração em um quarto a meio ano em toda a população que recebeu donanemabe”, disse Widera, co-autor de outro dos editoriais acompanhantes. “Isso significa que, em comparação com o grupo que estava recebendo placebo, você estava indo melhor em um quarto a meio ano. Você ainda está em declínio, mas parece que não é tão rápido.”

Widera observou que, em uma escala de Alzheimer, o donanemabe retardou a progressão da doença em cerca de 3 pontos em uma escala de 0 a 144 pontos.

“Parece haver um benefício. Está fazendo algo. Só não está fazendo muito, quando olhamos para esses números absolutos”, disse Widera.

Mas Petersen argumenta que pequenos números podem representar benefícios clínicos enormes. Por exemplo, ele disse que uma pessoa com uma temperatura de 98,6 está muito melhor do que uma com 104 – e isso em uma escala que vai de 32 graus congelantes a 212 graus de ebulição.

Placas são apenas um fator

Petersen apontou para outra medida tomada durante o estudo com donanemabe, que abrange seis domínios da progressão da demência.

“Um dos domínios é a memória, e se você ler a descrição dessa escala, em 0,5, diz que o esquecimento inconsistente causa algumas dificuldades, esquecimento benigno”, disse Petersen. “Se você chegar a 1,0, que é apenas uma pequena mudança, agora meu esquecimento é tão significativo que está interferindo nas minhas atividades diárias. Não consigo mais realizar minhas atividades devido à minha falha de memória. Bem, para mim, isso é muito importante, mesmo que seja apenas uma mudança de 0,5.”

Ainda assim, o fato de os medicamentos que removem eficientemente o amiloide do cérebro não produzirem benefícios mais fortes parece demonstrar que o Alzheimer é impulsionado por mais do que apenas as placas, disse Widera.

“Isso prova que a hipótese amiloide desempenha um papel no declínio cognitivo, porque quando você remove o amiloide, as pessoas melhoram”, disse ele. “Também de certa forma refuta a ideia de que o amiloide por si só é incrivelmente importante, porque o que você está vendo é que, apesar de ser capaz de remover uma quantidade tremenda de amiloide no cérebro, você está vendo apenas uma mudança de 3 pontos em toda essa escala de 144 pontos.”

Edelmayer concordou, observando que proteínas tau anormais e outros fatores também provavelmente desempenham um papel no Alzheimer.

“Precisamos continuar pensando em como abordaremos a doença e combatendo-a de todos os ângulos”, disse ela. “Acredito que a área reconhece que esses tratamentos com anticorpos anti-amiloide são um primeiro passo no tratamento dessas doenças da maneira mais eficaz possível, e é provável que estejamos vendo uma abordagem combinada de tratamentos.”

Olhando para o futuro, “você provavelmente verá tratamentos anti-amiloide combinados com outras abordagens que visam a biologia da tau, a inflamação, o sistema imunológico, os vasos sanguíneos”, disse Edelmayer.

Não sem complicações

Muitos pacientes com Alzheimer não serão elegíveis para esses medicamentos, e aqueles que forem terão que passar por algumas dificuldades para recebê-los.

“Haverá um processo para que os indivíduos possam iniciar o tratamento”, disse Edelmayer. “Eles precisarão estar no estágio certo da doença. Eles precisarão ter confirmação de que realmente têm doença de Alzheimer, com placas de beta-amiloide no cérebro. E certamente terão que fazer uma ressonância magnética de referência porque os tratamentos, como todos os tratamentos, têm efeitos colaterais.”

A remoção do amiloide do cérebro aumenta o risco de uma pessoa sofrer um sangramento cerebral ou edema cerebral, como mostraram os ensaios clínicos. As ressonâncias magnéticas de referência ajudarão os médicos a acompanhar as mudanças.

No ensaio clínico com o donanemabe, cerca de 24% dos pacientes que tomaram o medicamento sofreram de edema cerebral em comparação com 2% do grupo placebo, e 31% sofreram hemorragia cerebral em comparação com 14%, como observado em um dos editoriais da JAMA que acompanham o estudo.

Três pessoas morreram no ensaio clínico do donanemabe devido a sangramento e inchaço cerebral relacionados ao medicamento, mostram os resultados.

Por causa disso, Widera disse que os medicamentos não são recomendados para pessoas que estão tomando anticoagulantes para reduzir o risco de acidente vascular cerebral ou ataque cardíaco – e há muitos idosos tomando esses anticoagulantes.

As pessoas também correm maior risco de sangramento cerebral ou edema cerebral se forem portadoras do apolipoproteína E4 (APOE4), um fator de risco genético para o Alzheimer. O risco aumentado variou de 23% a 41% dependendo do tipo de APOE4, em comparação com 16% para os não portadores de APOE4, observaram os editorialistas.

“Se as pessoas forem homozigotas para APOE4 [ou seja, herdaram o marcador de ambos os pais], teremos conversas muito sérias com elas sobre o risco aumentado de efeitos colaterais”, disse Petersen. “Isso não significa que não as trataremos, mas teremos conversas muito, muito francas dizendo que existe uma possibilidade aqui e que precisaremos monitorá-las de perto.”

Os riscos superam os benefícios?

Petersen disse que os pacientes com Alzheimer também precisarão estar “geralmente saudáveis” para tomar esses medicamentos.

“Diabetes mal controlado, hipertensão, câncer, coisas desse tipo podem mitigar sua elegibilidade para os medicamentos”, ele disse.

Para rastrear os possíveis efeitos colaterais, os pacientes provavelmente terão que fazer ressonâncias magnéticas regulares e tomografias por emissão de pósitrons (PET scans), além das infusões mensais ou bissemanais dos medicamentos, disse Widera.

“Mesmo em pessoas com demência leve, isso não as trará de volta ao que eram há um ano, dois anos atrás. No máximo, vai retardar a taxa de declínio”, ele disse. “Agora, para algumas pessoas, isso é muito importante para elas, e elas estão dispostas a correr riscos e a tolerar ressonâncias magnéticas frequentes, tomografias por emissão de pósitrons, infusões mensais com donanemabe, duas vezes por mês com lecanemabe. E para essas pessoas, pode valer a pena considerar.”

Para outras pessoas, nem tanto.

“Para uma série de outras pessoas, incluindo aquelas que estão tomando anticoagulantes, aquelas que são homozigotas para APOE4, os riscos provavelmente parecem superar os benefícios”, disse Widera.

Inicialmente, a Clínica Mayo planeja oferecer o tratamento anti-amiloide apenas a pacientes que moram a menos de 100 milhas de distância, porque os médicos querem acompanhá-los, disse Petersen.

“Não queremos enviá-los de volta para Mandan, Dakota do Norte, e dizer para o médico deles ficar de olho nos sintomas e nos efeitos colaterais”, ele disse. “Queremos fazer isso aqui porque, em primeiro lugar, queremos aprender sobre eles e, em segundo lugar, por segurança do paciente, queremos que nosso neurorradiologista analise as ressonâncias magnéticas e queremos que nosso clínico avalie os sintomas. Vamos ser bastante conservadores inicialmente.”

E isso leva a uma das maiores preocupações de Widera – que outros centros médicos não sejam tão rigorosos quanto a Mayo.

“Este é um estudo de medicamento altamente regulamentado onde estamos vendo esses benefícios e estão monitorando de perto os danos”, ele disse sobre o estudo com donanemabe. “Uma vez que isso estiver em circulação, não será mais tão regulamentado. E se as pessoas puderem prescrever esses medicamentos sem treinamento potencialmente algum, sem estabelecer os sistemas adequados para um bom monitoramento, eu me preocupo com os resultados para as pessoas que vão tomar esses medicamentos.”

Por outro lado, os editorialistas disseram que isso também pode significar que pessoas mais pobres em áreas rurais, que não têm condições de viajar para centros sofisticados, não terão acesso igualitário ao tratamento anti-amiloide.

A Associação do Alzheimer está empenhada em remover esses obstáculos e garantir que o tratamento medicamentoso esteja disponível para qualquer pessoa que se qualifique, disse Edelmayer.

“Garantir que as pessoas tenham acesso a medicamentos que mudam a vida é algo que a Associação do Alzheimer apoia firmemente”, disse ela. “Continuamos a incentivar a cobertura pelos Centros de Medicare e Medicaid e por todos os outros provedores de seguro para esses tratamentos, que têm como objetivo tratar uma doença fatal.”

Como em qualquer doença fatal, as pessoas devem ter opções, acrescentou ela.

“Elas devem ter a oportunidade de conversar com seus médicos e ter acesso a esses tratamentos, para que tenham a oportunidade de retardar a progressão da doença”, disse Edelmayer. “Esse é o nosso objetivo.”

Mais informações

A Associação de Alzheimer tem mais informações sobre lecanemab.

FONTES: Rebecca Edelmayer, PhD, diretora sênior de envolvimento científico, Associação de Alzheimer, Chicago; Eric Widera, MD, professor de geriatria, Universidade da Califórnia, São Francisco; Ronald Petersen, MD, PhD, diretor, Centro de Pesquisa sobre Doença de Alzheimer da Clínica Mayo e Estudo do Envelhecimento da Clínica Mayo, Rochester, Minnesota; Journal of the American Medical Association, 17 de julho de 2023

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