Células-tronco modificadas geneticamente oferecem esperança contra a doença falciforme

Genetically modified stem cells offer hope against sickle cell disease

Um tipo de terapia genética que “edita” precisamente um trecho chave de DNA pode oferecer uma nova forma de tratar a doença falciforme – uma condição hereditária dolorosa que afeta principalmente crianças e adultos negros.

Isso é o que indica um novo estudo publicado no New England Journal of Medicine que descreve o tratamento – um processo único, mas intensivo.

Até agora, os pesquisadores testaram o tratamento em apenas três adultos jovens que estavam gravemente doentes com a doença falciforme. Mas os resultados iniciais são “promissores”, afirmou o líder do estudo, Dr. Akshay Sharma, do St. Jude Children’s Research Hospital, em Memphis, Tennessee.

Os pacientes apresentaram redução nos ataques de dor e outros sintomas nos seis a 18 meses após receberem a terapia genética. Um paciente que tinha em média um ataque de dor por mês não teve nenhum por nove meses após o tratamento.

“Isso representa uma melhora significativa na qualidade de vida”, disse Sharma.

Essas descobertas se somam às evidências de que a terapia genética pode oferecer uma cura para pacientes com doença falciforme. Várias abordagens de terapia genética estão em desenvolvimento para a doença, e duas delas foram submetidas à aprovação da Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos.

A doença falciforme é uma doença hereditária que afeta principalmente pessoas de ascendência africana, sul-americana ou mediterrânea. Nos Estados Unidos, cerca de 1 em cada 365 crianças negras nasce com a condição, de acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos Estados Unidos (CDC).

Ela ocorre quando uma pessoa herda duas cópias de um gene de hemoglobina anormal – uma de cada pai. A hemoglobina é uma proteína transportadora de oxigênio nos glóbulos vermelhos.

Quando as células sanguíneas contêm hemoglobina “falciforme”, elas assumem uma forma anormal e tendem a ser aderentes. Essas células podem bloquear o fluxo sanguíneo, causando crises de dor graves e outros sintomas. Com o tempo, a doença pode causar danos aos órgãos, às vezes levando a complicações como derrames e doenças cardíacas.

Existem medicamentos para a doença falciforme que podem aliviar a dor e ajudar a prevenir complicações. No entanto, alguns pacientes não se beneficiam apenas dos medicamentos, segundo Sharma.

Nesses casos, existe uma possível cura: o transplante de células-tronco. Nesse procedimento, os médicos usam medicamentos quimioterápicos para eliminar as células-tronco da medula óssea do paciente, que estão produzindo as células sanguíneas defeituosas. Essas células são então substituídas por células-tronco de um doador saudável.

Isso é, se eles conseguirem encontrar um doador, disse Sharma. O doador ideal é um irmão geneticamente compatível e livre da doença falciforme – uma situação incomum.

“Para esses pacientes, acredito que a terapia genética será a única opção daqui para frente”, disse Sharma.

Em geral, as terapias genéticas para a doença falciforme envolvem a remoção de algumas células-tronco da medula óssea dos pacientes, que são enviadas a um laboratório para serem geneticamente modificadas. Enquanto isso acontece, o paciente passa por quimioterapia para eliminar as células-tronco defeituosas restantes, abrindo espaço para uma infusão das células modificadas geneticamente.

Em algumas abordagens, a modificação genética é feita expondo as células-tronco a um vírus que insere uma cópia saudável do gene da hemoglobina defeituosa.

Mais recentemente, os pesquisadores têm utilizado o CRISPR-Cas9, uma ferramenta de edição que permite “recortar” precisamente trechos de DNA dentro de uma célula para fazer reparos ou realizar outras alterações.

Uma das terapias genéticas em análise pela FDA, chamada exa-cel, utiliza o CRISPR-Cas9.

A equipe de Sharma também utilizou o CRISPR. Mas o alvo genético específico é novo, explicou ele: os pesquisadores buscaram recriar um fenômeno natural, no qual algumas pessoas têm uma alteração genética benigna que faz com que elas continuem produzindo hemoglobina fetal em vez de fazerem a “troca” normal para hemoglobina adulta.

Em pessoas com doença falciforme, a hemoglobina fetal pode substituir a versão adulta defeituosa.

Para os três pacientes do novo estudo, a terapia genética os levou a produzir de forma estável hemoglobina fetal. E nos próximos seis a 18 meses, cada paciente teve apenas um ataque de dor.

A grande vantagem da terapia genética em relação aos transplantes de células-tronco é que ela elimina a necessidade de um doador, segundo o Dr. David Williams, chefe de hematologia/oncologia do Hospital Infantil de Boston.

Isso evita os riscos de transplantes, como rejeição e uma complicação chamada doença do enxerto contra o hospedeiro, disse Williams, que está estudando terapia genética para a doença falciforme.

APRESENTAÇÃO DE SLIDES

Dito isso, ainda há grandes questões em aberto, segundo Williams: Até que ponto as terapias genéticas podem reverter as complicações da doença falciforme? Quanto tempo os efeitos duram? Surgirão problemas de segurança nos anos seguintes ao tratamento?

Também existem questões além do que os ensaios clínicos podem mostrar, observou Sharma. A ciência pode provar que a terapia genética funciona, ele disse, mas quantos pacientes estarão dispostos a experimentá-la?

As pessoas podem ser compreensivelmente “céticas” em relação a uma nova terapia médica, disse Sharma. Além disso, a terapia genética não é uma brincadeira: ela ainda requer hospitalização para quimioterapia, e todo o processo, do início ao fim, leva cerca de um ano, disse Sharma.

Depois, há a questão de quem pagará.

“Não sabemos quanto essas terapias custarão”, disse Sharma, “mas poderia ser entre 2 milhões e 3 milhões de dólares”.

Ainda resta saber se os planos de saúde arcarão com essa despesa. Um estudo recente estimou que o custo único da terapia genética superaria o custo vitalício dos tratamentos que os pacientes com doença falciforme fazem atualmente, incluindo transfusões de sangue repetidas e hospitalizações.

Ao mesmo tempo, disse Sharma, se a terapia genética puder poupar os pacientes desses outros tratamentos, seria difícil colocar um preço em seus ganhos em qualidade de vida.

As descobertas foram publicadas em 31 de agosto.

Mais informações

O Centro de Controle e Prevenção de Doenças dos Estados Unidos tem mais informações sobre a doença falciforme.

FONTES: Akshay Sharma, MBBS, membro assistente, corpo docente, transplante de medula óssea e terapia celular, Hospital de Pesquisa Infantil St. Jude, Memphis, Tennessee; David Williams, MD, chefe de hematologia/oncologia, Hospital Infantil de Boston, vice-presidente associado, oncologia pediátrica, Instituto do Câncer Dana-Farber, Boston, e professor, pediatria, Faculdade de Medicina de Harvard, Boston; New England Journal of Medicine, 31 de agosto de 2023